Over de juiste oorzaak van de ziekte was tot nu toe weinig bekend. Enkele studies wijzen op hepatitis C en auto-immuniteit
(waarbij antistoffen reageren tegen eigen weefsels) in de ontwikkeling van de ziekte. Vaak is de rol hiervan onduidelijk.
Wellicht spelen ook genetische factoren mee, zoals blijkt uit familiestudies. Studies tonen aan dat het ontbreken van een stukje van het chromosoom 6 de meest voorkomende cytogenetische afwijking is bij WM, doch het is geen specifiek kenmerk voor de aandoening.
